Un profesor universitario ruso de arredor de setenta anos padece mieloma múltiple avanzado. Tras someterse a múltiples tratamentos e dúas recorrencias de transplante autólogo, coñeceu a terapia anticanceríxena CAR-T de vangarda na China, polo que foi a China para recibir terapia con células CAR-T e recibiu a alta sen problemas despois de 13 días de reinfusión. E no último rexistro de seguimento, o médico xa observou un estado de remisión completa (RC) nos resultados da súa exploración.
A terapia CAR-T, ou terapia con células T do receptor de antíxenos quiméricos, é un gran avance na inmunoterapia celular personalizada para o cancro. O proceso implica a recollida das células T do paciente, tras o cal se realizan modificacións de enxeñaría xenética in vitro das células T para mellorar a capacidade das células T de recoñecer especificamente os cancros. Estas células T modificadas (é dicir, células CAR-T) son entón infundidas de novo ao paciente.
KQ-2003 é un produto de terapia con células T CAR de dobre diana BCMA/CD19 que utiliza a estrutura CAR paralela máis recente para mellorar a actividade e a persistencia celular, e a estrutura CAR dual alivia a evasión de antíxenos da terapia de diana única.
Un estudo prospectivo iniciado por un investigador (NCT04714827) na China ten como obxectivo avaliar a seguridade, a tolerabilidade e a eficacia preliminar das células CAR-T KQ-2003 en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR), particularmente naqueles con enfermidade extramedular (EMD).
Método
Este ensaio prospectivo, multicéntrico, aberto e con aumento de dose recruta pacientes con RRMM con ≥1 liñas de terapia previas, incluíndo inhibidores do proteasoma (IP) e fármacos inmunomoduladores (IMiD) e/ou anti-CD38. Os pacientes recibiron linfodepleción con fludarabina (30 mg/m2/día) e ciclofosfamida (300 mg/m2/día) nos días -5 a -3, e despois unha única infusión intravenosa de células CAR-T KQ-2003 (día 0) en tres niveis de dose (DL) baseados nun deseño estándar 3+3: DL1, DL2 ou DL3 (1,0, 2,0 ou 3,0×106 células CAR+/kg). O obxectivo foi avaliar a seguridade, a tolerabilidade, a eficacia preliminar e as características farmacocinéticas/farmacodinámicas, e determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a toxicidade limitante da dose (DLT). A resposta hematolóxica avaliouse segundo os criterios do IMWG e a enfermidade mínima residual (MRD) mediante fluxo de nova xeración (NGF). A EMD avaliouse segundo os criterios de resposta da PET de refinamento da proposta.
Resultados
A partir do límite clínico do 25 de xullo de 2024, 23 pacientes (52,2 % homes; idade media de 64 anos (rango 52-77)) con RRMM recibiron KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 e 9 DL3). A duración media do seguimento foi de 13,7 meses (rango 2,1-35,2). Os pacientes recibiran unha mediana de 5 liñas de terapia previas (rango 2-11). O 91,3 % (21/23) eran triplo-refractarios e o 26,1 % (6/23) penta-refractarios. O 65,2 % (15/23) tiña un perfil citoxenético de alto/risco ultraalto.
O 60,9 % (14/23) dos pacientes tiñan DME ao comezo do estudo, incluíndo 7 pacientes con extramedular extraósea (EM-E), 5 pacientes con extramedular relacionada co óso (EM-B) e 2 pacientes con ambas.
No grupo EMD, 5 pacientes (5/14, 35,7 %) non teñen indicadores hematolóxicos medibles e a resposta avaliouse mediante PET-TC.
A taxa de resposta hematolóxica global (ORR) foi do 100,0 % (18/18), cunha taxa de RCs/RC do 88,9 % (16/18) e unha taxa de RDVG do 11,1 % (2/18). A mediana do tempo ata a primeira resposta foi de 1,2 meses (N=18, rango 0,6–3,1; 22,2 % ≤1,0 mes) e a mediana do tempo ata a RC/RCs foi de 2,7 meses (N=16, rango 0,6–9,1; 50,0 % ≤3,0 meses). Dos 19 pacientes avaliables para ERM, o 100 % eran ERM negativos (10-5), e a taxa de ERM negativo aos 6 e 12 meses foi do 80,0 % (8/10) e do 100,0 % (3/3), respectivamente.
A TRG da PET dos pacientes con demencia metabólica rápida (DME) foi do 85,7 % (12/14), incluíndo un 64,3 % (9/14) de resposta metabólica completa (RMC), un 21,4 % (3/14) de resposta metabólica parcial (RMP) e un 14,3 % (2/14) de enfermidade metabólica estable (DME). O 64,3 % (9/14) e o 50,0 % (7/14) dos pacientes con DME tiveron unha redución do tamaño dos plasmocitomas de tecidos brandos > 50 % e > 75 %, respectivamente. Nos 5 pacientes con DME sen indicadores hematolóxicos medibles, a TRG da PET foi do 80 % (4/5) (2 RMC, 2 RMP e 1 DME).
Non se alcanzou a mediana da duración da resposta (DOR) (NR). As taxas de supervivencia libre de progresión (SLP) e de supervivencia global (SG) aos 6 meses foron do 86,5 % (73,4–100) e do 86,2 % (72,8–100), as taxas de SLP e SG aos 12 meses foron do 75,3 % (58,4–97,0) e do 86,2 % (72,8–100) respectivamente. A mediana da SLP e da SG foi NR.
Producíronse un total de 4 mortes, incluídas 2 no estudo e avaliadas como relacionadas co tratamento (ambas as dúas por pneumonía grave) e 2 mortes por enfermidade de Parkinson.
A SRC e a ICANS observáronse respectivamente en 21/23 (91,3 %, grao 3/4 4,3 %) e 5/23 (21,7 %, grao 3/4 8,7 %). A mediana de tempo ata o inicio da SRC foi de 5 días (rango 1-9) cunha mediana de duración de 4 días (rango 1-15). A mediana de tempo ata o inicio da ICANS foi de 10 días (rango 8-23) cunha mediana de duración de 3 días (rango 1-9). Non se observaron trastornos do tracto dixestivo (DLT).
O número de copias (VCN) das células T CAR+ KQ-2003 mostrou que a mediana de Tmax foi de 14,0, 11,5 e 9,0 días en DL1, DL2 e DL3, respectivamente. A mediana de Cmax foi de 140,6, 168,2 e 83,9 copias/µg de ADN, cunha longa duración de persistencia. Entre os pacientes con seguimento de 6 e 12 meses, o 66,7 % (10/15) e o 62,5 % (5/8) tiñan células T CAR+ detectables no sangue periférico.
Conclusións
O CAR-T KQ-2003 de dobre focalización con BCMA/CD19 mostrou unha resposta temperá, profunda e duradeira no RRMM cunha seguridade aceptable. Máis importante aínda, exerceu unha eficacia prometedora en pacientes con EMD, incluído o EM-E intratable clínico, o que merece máis investigación.
Na actualidade, hai moitos outros ensaios clínicos CAR-T en China e están a buscar pacientes. Para consultas sobre novos fármacos e tecnoloxías, pode contactar co Departamento Internacional do Hospital Oncológico da Rexión Sur de Pequín.
Número de teléfono: 4008803716
Correo electrónico:myimmnet@163.com
Referencias
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Data de publicación: 26 de novembro de 2024